成都先導2022年年度董事會經營評述內容如下：
一、經營情況討論與分析
(資料圖片)
2022年，是成都先導成立的第十個年頭，面對復雜多變的外部環(huán)境，公司積極調整國際國內市場戰(zhàn)略，不斷拓展業(yè)務范圍和合作伙伴，與EiLiy、ConfometRx、Lipigon、華氏醫(yī)藥、杜克大學、韓國Daewoong等全球多家生物制藥公司和研究機構達成深度合作，共同推進研發(fā)項目成果商業(yè)轉化，保持住了主營業(yè)務的基本穩(wěn)定及發(fā)展韌性。報告期內，公司實現營業(yè)收入32,965.00萬元，同比上升5.98%。報告期內，公司積極拓展業(yè)務板塊服務類型，以應對客戶更加多元化的新藥研發(fā)服務需求。例如推出OpenDEL覆蓋市場對于小規(guī)模DEL定制庫的需求。OpenDEL和傳統(tǒng)DEL大庫的建庫基本技術相同，但區(qū)別在于庫的內容和使用商業(yè)條款不同。公司通過OpenDEL將研發(fā)技術產品化，觸及了數量較大的更廣泛客戶群體。自2020年12月公司收購了Vernais，報告期內，集團內就Vernais從商業(yè)、技術、管理等方面進行全面整合，Vernais是FBDD/SBDD技術的領先者，能夠在現有基礎上豐富成都先導在藥物發(fā)現領域的篩選技術，方法和經驗，豐富了新藥研發(fā)服務的業(yè)務類別，降低公司上市前技術單一的風險，也有助于公司搭建海外研發(fā)和服務平臺，能夠拉近公司與海外客戶的距離，促進公司海外用戶的開發(fā)與獲取。報告期內，來自Vernais的收入10,159.30萬元，占營業(yè)收入的比例為30.82%，但受限于2022年跨境交流障礙，整合后的協(xié)同效應尚未完全體現，基于謹慎性原則，公司對前期因收購Vernais產生的商譽計提了減值準備。研發(fā)方面，公司保持了在DEL、FBDD/SBDD、STO、TPD，四個核心技術平臺及新藥管線上的持續(xù)投入，不斷完善新藥發(fā)現與優(yōu)化能力，報告期內研發(fā)投入8,736.19萬元，占營業(yè)收入的26.50%，同比增加2.81個百分點。報告期內，DEL平臺核心技術快速迭代，小分子種類超過1.2萬億，合成分子骨架種類達到6,000多種，篩選成功率保持行業(yè)領先水平，平均周期縮短至90天以內。FBDD/SBDD平臺通過DEL技術擴展Vernais自有可供篩選的分子模塊數量不斷增加，分子片段總數超過4萬種。STO平臺已具備開發(fā)核酸藥物臨床候選化合物的能力，可提供早期研發(fā)“一站式”服務，在報告期內已初步展示了其商業(yè)價值，目前正在開發(fā)擁有自主知識產權核酸藥物遞送系統(tǒng)。此外，公司與合作伙伴共同成立了先東制藥、先衍生物等核酸藥研發(fā)企業(yè)，以整合產業(yè)資源，探索新發(fā)展模式。TPD平臺已累計完成了超過50個新穎E3泛素連接酶的制備，部分E3泛素連接酶通過DEL篩選成功發(fā)現了活性小分子配體，并以自主開發(fā)或合作方式針對這些新穎E3泛素連接酶進行蛋白降解劑的開發(fā)。同時，基于營運現金流平衡的角度審慎考慮，公司在報告期內穩(wěn)步推進自主研發(fā)新藥管線的進展，目前4個項目正在開展I期臨床，2個項目已完成臨床前候選化合物（PCC）提名，處于IND申報準備階段，2個項目已完成在多個藥效模型的體內藥效模型驗證，處于候選化合物（PCC）篩選階段，1個項目處于先導化合物優(yōu)化階段，正在進行體內藥效評估，還有10余個項目分別處于FIC的靶點驗證、苗頭化合物的篩選以及結構優(yōu)化階段。此外，公司在報告期內變更原募投項目“新分子設計、構建與應用平臺建設項目”和“新藥研發(fā)中心建設項目”的實施地點、項目總投資及投資結構、實施期限以適應市場變化，滿足公司現階段及未來發(fā)展需求，公司募投項目土地于2022年12月21日成交，成都先導成功取得土地使用權，土地出讓等各項流程正在進行中。二、報告期內公司所從事的主要業(yè)務、經營模式、行業(yè)情況及研發(fā)情況說明(一)主要業(yè)務、主要產品或服務情況成都先導聚焦小分子及核酸新藥的發(fā)現與優(yōu)化，依托DEL技術（包括DEL庫的設計、合成和篩選及拓展應用）、基于分子片段和三維結構信息的藥物設計（FBDD/SBDD）技術、寡聚核酸新藥研發(fā)平臺相關技術（STO）、靶向蛋白降解平臺相關技術（TPD）四大核心技術平臺及公司其他關鍵新藥研發(fā)能力（藥物化學、計算科學/AI、體外體內生物學評價、藥物代謝學，分析化學，藥學研究等），打造新藥發(fā)現與優(yōu)化的國際領先的研發(fā)體系，通過新藥研發(fā)服務、不同階段在研項目轉讓及遠期的藥物上市，為醫(yī)藥工業(yè)輸出不同階段的新分子實體，以最終為全球未滿足的臨床需求提供創(chuàng)新藥治療方案，致力于成為全球一流的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)，貢獻于更好的人類生命健康。目前，公司基于超6,000種不同的骨架結構，已經完成超過1.2萬億種結構全新、具有多樣性和類藥性的DNA編碼化合物的合成，并且已有多個案例證實了其針對已知生物靶點和新興生物靶點篩選苗頭化合物的能力及有效性。同時，成都先導擁有約20個內部新藥項目，分別處于臨床及臨床前不同階段，目前已有4個項目獲得臨床試驗批件并進入臨床試驗。公司業(yè)務模式靈活，能夠提供一整套從靶基因到新藥臨床試驗申請階段的研發(fā)服務，范圍覆蓋重組蛋白表達純化、結構生物學、計算科學/AI數據分析與分子設計、藥物化學、分析化學，生物化學和生物物理學、細胞生物學、體內藥理學、藥代動力學、藥學研究等。成都先導作為擁有全球已知最大的DNA編碼小分子實體化合物庫的藥物研發(fā)公司，業(yè)務遍布北美、歐洲、亞洲及大洋洲等，現已與多家國際著名制藥公司、生物技術公司、化學公司、基金會以及科研機構建立合作，致力于新藥的發(fā)現與應用。公司致力于成為植根中國、放眼全球的創(chuàng)新藥物“種子庫”和新藥創(chuàng)制“新引擎”。(二)主要經營模式公司的經營模式屬于新藥研發(fā)服務、新藥在研項目權益轉讓及自主研發(fā)項目推進至臨床階段乃至遠期實現上市銷售相結合的形式。相比傳統(tǒng)的新藥研發(fā)企業(yè)項目數量少、投資回報周期長、研發(fā)投入風險大等特點，以及相對于常規(guī)技術服務型企業(yè)勞動密集程度高、服務附加值低、缺乏長期增值空間等特點，公司的業(yè)務模式具備為公司持續(xù)輸出頗具潛力的創(chuàng)新藥項目的能力，能夠創(chuàng)造高收益的長期價值。公司的藥物發(fā)現與優(yōu)化平臺，一方面在為全球醫(yī)藥企業(yè)提供不同技術環(huán)節(jié)研發(fā)服務的同時，還能提供針對各類靶點處于不同階段的新分子實體。另一方面，在不與客戶產生利益沖突的情況下，公司可通過藥物發(fā)現平臺自主選擇高潛力、高價值的靶點進行藥物發(fā)現，并利用自身的高效新藥優(yōu)化平臺將發(fā)現的苗頭化合物推進到臨床試驗階段。（1）新藥研發(fā)服務基于公司藥物發(fā)現與優(yōu)化平臺，公司可為全球醫(yī)藥企業(yè)提供指定生物靶點的篩選并進行優(yōu)化，客戶有權選擇有償受讓篩選過程產生的功能活性被驗證的先導化合物分子的IP，公司還有一定幾率在客戶針對該藥物進行后續(xù)研發(fā)的多個階段陸續(xù)產生里程碑收入。除此之外，基于公司領先的DEL、FBDD/SBDD技術，以及在計算機輔助藥物設計或AI分子設計、蛋白表達純化、結構生物學、藥物化學、生物化學和生物物理學、細胞生物學、體內藥理學、藥代動力學、藥學研究等環(huán)節(jié)的技術能力，公司可為客戶提供新藥發(fā)現和優(yōu)化鏈條上各類研發(fā)服務，如定制化DEL庫設計及合成服務、某些指定化合物或核酸的合成與修飾服務以及相關生物學評價等。新藥研發(fā)服務部分，盈利模式分為客戶定制服務（Fee-For-Service，FFS）、全時當量服務（Fu-TimeEquivaent，FTE）、以及其他。①客戶定制服務（FFS）FFS模式是指公司根據與客戶簽訂的服務合同內容，向客戶提供有明確需求的研發(fā)服務，并在合同中約定具體項目方案、研究成果測算方式、相關費用與結算方式。②全時當量服務（FTE）FTE模式是指公司根據客戶的要求分配相關技術人員團隊，并依據合同的約定完成相關研發(fā)任務，按照記錄的實際參與的技術人員數量和工作時間確認收入?？蛻襞c公司一般在合同談判和項目方案確定過程中會依據項目難度、時間要求和工作量來綜合確定所需FTE數量。③其他則主要包括藥物結構IP權屬轉讓費（LicenseFee）、里程碑費（MiestoneFee）等自公司成立以來，通過DEL的篩選服務，為客戶完成針對特定靶點的早期苗頭化合物的發(fā)現服務，在成功發(fā)現化合物后，可以通過簽訂轉讓合同將化合物知識產權轉讓給客戶進行后續(xù)開發(fā)，收取一定IP權屬轉讓費，以及根據客戶后續(xù)的開發(fā)進度，還可能收到部分里程碑費。截至報告期末，公司已累積完成了65個項目的化合物知識產權轉讓。根據合同約定，當轉讓的小分子化合物未來在藥物研發(fā)達到某個關鍵性節(jié)點階段（包括但不限于GLP毒理實驗、臨床I期、臨床II期、臨床III期及藥物上市等），后續(xù)公司可依據合同約定獲得里程碑費，金額依據各個里程碑節(jié)點的不同從幾百萬元到幾千萬元不等。（2）新藥在研項目權益轉讓公司依靠國際領先的藥物發(fā)現平臺以及規(guī)模龐大的具有自主知識產權的小分子化合物庫，在與客戶篩選項目不存在利益沖突的情況下，可以選擇高潛力、高價值的靶點進行自主新藥發(fā)現，利用自身核心技術優(yōu)勢將篩選出的化合物分子優(yōu)化并向后推進至確定性更高的階段后進行轉讓，客戶受讓后可直接申報臨床或進入臨床試驗階段。通過轉讓新藥項目的全部或部分權益，公司可獲得新藥項目轉讓收入，包括首付、里程碑收入和收益分成等。（3）業(yè)務模式中的知識產權保護機制——靶點排他與分子結構排他原則藥物結構相關的知識產權系創(chuàng)新藥的核心IP，為確保公司新藥研發(fā)項目與客戶篩選項目之間不存在利益沖突，成都先導在業(yè)務模式中嚴格遵守靶點排他和分子結構排他原則。公司藥物發(fā)現平臺中的化合物結構原始權屬歸公司所有，在篩選服務的模式中發(fā)現了有效的苗頭化合物或自主研發(fā)的新藥推進到一定程度后，公司通過與客戶簽署授權及轉讓協(xié)議，將化合物結構相關的知識產權或開發(fā)及商業(yè)化權益轉讓給客戶。第一、靶點排他原則。公司接受客戶的篩選項目委托以靶點為基礎，客戶一旦確定某篩選靶點，會擁有一定的排他期（報告期內靶點排他期已經從3年調整為1年期，具體以合同約定為準），在排他期內公司不會再接受其他客戶對于相同靶點的篩選服務委托，也不會針對該靶點進行自主新藥項目篩選。第二、分子結構排他原則。公司通過與客戶簽署轉讓與授權協(xié)議，將分子結構的知識產權永久排他性地轉讓給客戶。該分子即使在后續(xù)的研發(fā)過程中表現出對其他靶點的良好成藥性，也因為排他機制而不可轉讓和開發(fā)。兩項排他原則的執(zhí)行確保了公司新藥研發(fā)項目與客戶篩選項目之間、不同客戶的項目互相之間不存在利益沖突，并因此獲得國內外客戶的極大信賴和認可，使公司獨特的“新藥研發(fā)服務+新藥在研項目權益轉讓”的模式能夠順利開展，在國際醫(yī)藥工業(yè)保有良好的聲譽。（4）遠期規(guī)劃的新藥品種上市銷售成都先導擁有自己的核心技術和研發(fā)能力，以及新藥項目研發(fā)核心的知識產權，公司不斷有自己知識產權的可成藥的新分子實體產生，除了在不同階段的對外轉讓，在一些特殊治療領域，公司會將自研項目持續(xù)往后推進至臨床后期，在更遠期的時間，可能有自己的藥物上市或通過上市許可人制度（MAH）實現藥物項目的上市銷售。(三)所處行業(yè)情況1.行業(yè)的發(fā)展階段、基本特點、主要技術門檻（1）全球藥物市場規(guī)模及成長性世界人口總量的增長、社會老齡化程度的提高、人們保健意識的增強以及疾病譜的改變，使得人類對生命健康事業(yè)愈發(fā)重視。同時，全球城市化進程的加快、各國醫(yī)療保障體制的不斷完善等因素推動了全球醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，進而帶動了全球藥品市場的發(fā)展。根據Frost&Suivan報告統(tǒng)計，2022年全球藥品市場規(guī)模約為1.48萬億美元，預計至2025年，醫(yī)藥市場規(guī)模將達1.8萬億美元。根據Frost&Suivan報告，全球醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入將由2021年的2,241億美元增長至2026年的3,129億美元，復合年增長率約6.9%。（2）全球藥物新分子實體的現狀與趨勢①小分子化藥依然占據市場主導地位小分子化學藥由于其服用便利、合成工藝穩(wěn)定、價格和生物藥相比有明顯優(yōu)勢，加之，一些重要的影響疾病的生物機制存在于細胞內部或需要跨越血腦屏障，小分子化學藥幾乎是唯一的治療手段。在全球各國加大醫(yī)療改革、控制醫(yī)療支出的背景下，小分子化學藥在較長時間內仍然會占據市場主導地位。近年由于生物技術藥物的發(fā)展速度較快，小分子化學藥在整體藥品市場中的相對市場份額有所縮小，但從長期趨勢看，小分子藥物仍然會長期占據藥品市場的主要份額。②新分子實體獲批數量呈上升趨勢隨著藥物研究的深入開展，新分子實體的發(fā)現難度越來越大，導致新分子實體上市的步伐在一段時間內放緩，但隨著高通量篩選技術的進步以及新一代的藥物發(fā)現技術（如FBDD/SBDD、DEL等技術）的應用，促進了新分子實體研發(fā)效率的提高，新分子實體獲批的數量又開始回升。根據FDA公布的數據，2022年獲批的新藥37個，其中新分子實體共22個，占比約60%，生物制品15個，占比約40%。預計未來5年，每年仍將有30到40個新分子實體推出市場。③專利創(chuàng)新藥物的比重將持續(xù)增加相對于非專利藥物，專利藥賦予藥品更大的溢價能力，成熟的非專利仿制藥物由于專利過期后的市場競爭激烈使得利潤率逐漸下降；同時醫(yī)保體系的不斷完善、經濟水平的提高，使得患者對藥品的支付意愿以及支付能力均大幅提高。近年來不斷有新的專利藥物上市，并不斷刷新銷售記錄。例如吉列德公司的用于治療丙型肝炎病毒的小分子化學藥索非布韋和夏帆寧，兩個品種在上市次年的銷售額均突破了100億美元，成為當年全球小分子藥物中銷售額最高的藥品。據預測，2030年中國創(chuàng)新藥市場份額將提升至70%，仿制藥將下降至25%，國內創(chuàng)新藥市場的發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>2.公司所處的行業(yè)地位分析及其變化情況（1）國內外主要制藥企業(yè)發(fā)現和優(yōu)化新分子實體的技術路徑國外的制藥企業(yè)和生物技術公司以研發(fā)創(chuàng)新藥物為主，一般通過多種方式實現苗頭化合物的發(fā)現，主要包括：高通量篩選、基于已知化合物結構的改造（fastfoow,me-better,me-too）、基于分子片段的篩選（FBDD）、基于結構信息的化合物結構改造設計及改造（SBDD）、虛擬篩選、DNA編碼化合物庫篩選（DEL）等。各類藥企的研發(fā)策略通常受到靶點類型差異、研發(fā)投入等因素的影響。大型的制藥公司通常并行使用多種技術獲得苗頭化合物以贏得時間優(yōu)勢，并增加項目的成功率。國外企業(yè)由于其研發(fā)投入整體較高，對于新型技術（如DEL技術）的接受度較高，應用速度較快。國內的制藥企業(yè)在藥物研究方面正在快速地從仿制藥向創(chuàng)新藥轉型，由于沒有小分子化合物庫的積累和篩選能力，使用虛擬篩選、基于已知化合物的結構改造、小范圍的基于結構的藥物篩選是大多數公司采取的策略，而國內具有創(chuàng)新能力的大型藥企和CRO公司已逐步開始使用DEL技術。（2）公司在藥物發(fā)現領域的市場地位由于各種藥物發(fā)現技術都有較高的技術難度和自身的局限性，解決“如何通過開發(fā)創(chuàng)新性技術以及順利應用，突破現有技術的局限性”成為針對不同的生物機制和各種類別靶點的新分子發(fā)現是否成功至關重要的突破口，也是構筑行業(yè)競爭力的有效手段。公司是目前藥物發(fā)現領域內唯一同時擁有國際領先的DEL技術與FBDD/SBDD技術的成長性生物技術公司，同時，公司還擁有核酸新藥研發(fā)相關技術平臺（STO）以及靶向蛋白降解相關技術平臺（TPD）兩個新興技術平臺，與其他生物技術公司及藥物發(fā)現領域CRO公司形成了明顯的差異化競爭優(yōu)勢和技術壁壘。①公司在DEL技術領域市場地位經過多年的發(fā)展，目前DEL技術已經日趨成熟，并且得到制藥工業(yè)和學術機構的廣泛應用，從學術成果和工業(yè)成果上都已展現出這是一個新興的可靠的技術。DEL作為新興技術，和其他各種藥物發(fā)現技術處于互補關系和部分應用場景重疊的狀態(tài)，隨著DEL技術的發(fā)展和提升，將在一定程度上逐漸取代其他技術的部分應用場景，逐步成為制藥公司和生物技術公司獲得苗頭化合物的標準方法之一。目前DEL技術已被全球上百家的藥企和生物技術公司所認可和應用，特別是全球排名前列的大型企業(yè)，前20的大藥企中幾乎都在應用該項技術。成都先導自創(chuàng)立起始終致力于DEL技術的開發(fā)、應用和升級，是首家在中國進行DEL技術開發(fā)及工業(yè)應用的公司。經過10年的發(fā)展，已成為DEL技術領域的領先者之一，擁有起步早，庫分子多樣性高，篩選技術成熟，篩選成功率高等優(yōu)勢。從全球已公開的DEL技術合作項目公開信息統(tǒng)計看，成都先導是DEL技術領域研發(fā)服務公司中獲得合作項目數量最多的企業(yè)之一，合作對象多為國際制藥巨頭、知名生物技術公司等高質量客戶。主要包括：輝瑞、強生、默沙東、賽諾菲、武田制藥、勃林格殷格翰、利奧制藥、LG化學、基因泰克、Aduro、Forma等。并且，成都先導在過去幾年中發(fā)表了數十篇DEL領域的原創(chuàng)科學論文，占整個DEL領域相關文獻近20%，推動DEL技術創(chuàng)新與發(fā)展。2022年，成都先導與UPPTHERA、EiLiy、ConfometRx、Amac、上海濟煜、LoQus23、韓國Daewoong等多家企業(yè)公布了基于DEL技術的合作項目。在獲得項目合作的同時，公司也在繼續(xù)推進各項工作來進一步加強在全球的優(yōu)勢。首先，公司持續(xù)加強核心技術平臺-DNA編碼化合物庫的建設，公司DEL庫小分子種類已突破12,000億，是全球目前已知的化合物最多、規(guī)模最大的實體小分子化合物庫。成都先導已經不局限于單純的雜環(huán)化合物庫，公司已經將庫擴展到共價化合物庫，蛋白降解化合物庫，分子片段化合物庫等應用場景更為豐富的小分子化合物庫。公司通過系統(tǒng)化的庫分子設計，增加合成分子骨架的種類超過6,000種，基本涵蓋了所有當前已獲批上市的小分子藥物的核心骨架，以及臨床在研小分子項目的大多數優(yōu)勢骨架，合成砌塊接近40,000種；以及不斷開發(fā)新的適用于DNA編碼化合物庫的化學合成反應和途徑，新增了十余種DNA編碼化合物庫的化學反應方式，除自身建庫應用以外，公司還將部分確認的新反應方法通過多篇文獻形式進行公開，推動同行業(yè)DEL技術的發(fā)展。其次，公司的DEL篩選成功率及化合物IP轉讓數量也得到提升，截至報告期末，公司已經篩選來自客戶立項的51類不同靶點類型，其中包含蛋白-蛋白相互作用、轉錄因子、磷酸酶、蛋白復合體、脂肪酶等傳統(tǒng)意義上難成藥靶點或具有挑戰(zhàn)性的靶點，近三年的項目平均成功率（獲得功能性的分子）約78%，這一數據高于工業(yè)界HTS的平均水平。目前，公司仍在不斷提升DEL技術的質量和效率，并擴展DEL技術的適用范圍，應用至更多類型的靶點和生物機制的篩選。除此之外，公司還持續(xù)推進DEL技術的拓展應用，例如共價化合物庫的篩選成功的實現化合物的發(fā)現與轉讓，蛋白降解劑化合物庫的構建與篩選獲得同時靶向目標蛋白和E3蛋白實現全新蛋白降解劑的發(fā)現、直接提供構效關系，高通量功能性（酶學功能、細胞功能）DNA編碼化合物庫篩選探索，結合實驗和生物信息學技術進行RNA靶點的篩選成功為RNA靶點找到結合的小分子化合物，通過在DEL篩選數據上有效運用人工智能技術，成功為DEL篩選的靶點找到非DEL覆蓋空間的新化合物系列。公司目前仍在不斷突破DEL篩選技術方面的局限，持續(xù)投入研發(fā)以升級技術，包括在DEL篩選的持續(xù)創(chuàng)新和優(yōu)化，RNA篩選平臺的持續(xù)能力擴充和應用范圍拓展，AI等技術平臺加速DEL先導化合物的臨床轉化等領域，以進一步提升DEL技術在藥物研發(fā)方面的應用場景，加速創(chuàng)新成果的實現與轉化。2021年5月28日，成都先導通過美國的專業(yè)領域行業(yè)信息平臺“FierceBiotech”，發(fā)布了DEL領域的第一個行業(yè)白皮書，旨在推進DEL技術的開發(fā)和應用。②公司在FBDD/SBDD技術領域市場地位2020年，公司通過并購Vernais（R&D）打造了全球領先的綜合型藥物發(fā)現技術平臺。Vernais（R&D）在FBDD/SBDD的開發(fā)應用方面有著超過20年的經驗，被認為是該領域國際領軍企業(yè)之一，基于其核心技術已經實現多個新藥發(fā)現項目的對外授權轉讓并推進到臨床階段，同時與多家知名制藥企業(yè)保持著持續(xù)的新藥研發(fā)合作，包括Servier、DaiichiSankyo、Lundbeck和AsahiKaseiPharma、Genentech等。通過DEL技術和FBDD/SBDD技術的有效整合，公司的能力更加多元化，一方面可提升新藥項目發(fā)現與優(yōu)化的成功率，另一方面可給予客戶多樣化選擇，有望在商業(yè)模式上推出更多性價比高的服務項目。3.報告期內新技術、新產業(yè)（300832）、新業(yè)態(tài)、新模式的發(fā)展情況和未來發(fā)展趨勢（1）藥物發(fā)現與優(yōu)化新趨勢之DEL技術的突破性發(fā)展成都先導作為DEL技術領域的領先者和重要的技術推動者之一，有多個新藥項目推進到臨床前甚至臨床研究階段，并通過商業(yè)合作，DEL技術已被全球上百家的藥企和生物技術公司所認可和應用，特別是全球排名前列的大型企業(yè)，前20的大藥企幾乎都在應用該項技術。根據2021年藥物化學期刊《JournaofMedicinaChemistry》發(fā)表的文章，2017-2019三年間，羅氏和基因泰格研發(fā)管線中，從DNA編碼化合物庫技術發(fā)現的先導化合物系列的比例逐漸增加。2019年，26個先導化合物系列有3個系列來自于DNA編碼化合物庫技術，占比約為11.5%。DEL技術已逐步成為制藥公司和生物技術公司獲得苗頭化合物的標準方法之一。近年來，結構生物學的進步推動了早期藥物發(fā)現方法的改革，SBDD、FBDD及膜蛋白靶向藥物發(fā)現等新途徑的涌現大大加快了潛在藥物發(fā)現的速度。計算機和人工智能的發(fā)展，相應使得計算機輔助藥物設計（CADD）和虛擬篩選等技術在藥物發(fā)現上的應用有了一定的進步。對于目前處于應用重疊的領域，各個技術依據其特點和優(yōu)勢為藥物工業(yè)在篩選策略方面提供了更多樣的選擇。目前，DEL作為新興技術，和其他各種藥物發(fā)現技術處于互補關系和部分應用場景重疊的狀態(tài)，隨著DEL技術的發(fā)展和提升，將在一定程度上逐漸取代其他技術的部分應用場景。我們相信在未來的5-10年，越來越多的DEL篩選結果將對進入臨床的新藥項目有明顯的貢獻。（2）藥物發(fā)現與優(yōu)化新趨勢之新機制與新分子實體2018年一篇發(fā)表在Nature的文章《Unexporedtherapeuticopportunitiesinthehumangenome》(NatRevDrugDiscov.2018,17(5):317–332)中，對有潛在治療作用的蛋白靶點進行分類統(tǒng)計，目前已知可作為治療靶點的人類蛋白共20,120種，其中，僅有601種蛋白靶點（Tcin）有相應的藥物進入臨床試驗或者獲批上市，11,086種蛋白靶點（Tbio）有明確的作用機理，但是沒有針對這些靶點的在研小分子藥物，7,031種蛋白靶點（Tdark）的作用機理還沒有被研究透徹。從目前已知具有生物活性的蛋白靶點來看，僅有不到3%的靶點有對應的在研小分子實體。因此，一方面，傳統(tǒng)的藥物發(fā)現與篩選技術很難得到針對這些靶點的小分子活性化合物，DEL技術的出現彌補了現有技術的不足之處，攻克高難度靶點，目前公司已應用DEL技術針對超過51類不同靶點類型，其中包含蛋白-蛋白相互作用、轉錄因子、磷酸酶、蛋白復合體、脂肪酶等傳統(tǒng)意義上難成藥靶點或具有挑戰(zhàn)性的靶點，近三年的項目平均成功率（獲得功能性的分子）約78%。(四)核心技術與研發(fā)進展1.核心技術及其先進性以及報告期內的變化情況截至報告期末，公司擁有的核心技術主要包括：DEL技術（包括DEL庫的設計、合成和篩選及拓展應用）、基于分子片段和三維結構信息的藥物設計（FBDD/SBDD）技術、寡聚核酸新藥研發(fā)平臺相關技術（STO）、靶向蛋白降解平臺相關技術（TPD），以及藥物優(yōu)化平臺關鍵技術及研發(fā)能力等。公司的DEL庫的設計、合成與篩選技術是一項具有顛覆性的原創(chuàng)小分子新藥發(fā)現技術。其核心能力由兩部分構成：通過庫的設計、合成與表征純化技術建成分子數量巨大、分子結構多樣、分子屬性優(yōu)良的化合物庫，通過篩選技術實現對多種類型靶點的評價、篩選和驗證，快速、高效獲得結構新穎的苗頭化合物，進行原創(chuàng)小分子新藥的研發(fā)。與傳統(tǒng)分子庫的設計、合成與篩選技術相比，成都先導DEL技術具有以下幾方面先進性和優(yōu)勢：首先，DEL庫在設計和合成上能夠實現的分子庫規(guī)模較傳統(tǒng)相比有了飛躍式發(fā)展，可以高達萬億級的實體分子庫（傳統(tǒng)實體分子庫數量一般在百萬級別）；第二，在合成時間和成本上，采用DEL庫技術，可在數年的時間內，用較低的花費，建立規(guī)模巨大、多樣性更好的分子庫資源，而采用傳統(tǒng)的技術需要巨大的投入（約數億美元）和數年甚至數十年的時間去積累；第三，由于化合物均帶有DNA編碼，使得從巨大的混合物信號中通過DNA測序確認化學結構成為可能，千億乃至萬億級的化合物能夠進行混合物篩選，在效率上超過傳統(tǒng)的先導化合物發(fā)現方式（傳統(tǒng)的篩選由于成本和技術的限制，僅能實現百萬分子級別的篩選）；第四，由于DNA標簽的引入，數千億化合物可以形成混合物一次性篩選，使得篩選所需的分子用量極小，所以相對成本極?。?/p>第五，與SBDD、CADD和虛擬篩選等技術相比，DEL技術即使面對缺乏靶點結構信息和/或無配體參考信息的新靶點和難成藥靶點，也能快速實現苗頭化合物的篩選，找到可能成藥的新分子，適用性廣泛；且由于每次可篩選海量化合物，篩選結果反而能夠為這些技術提供大量的實驗結果數據，加速此類技術發(fā)展；第六，成都先導公開發(fā)表的與DEL庫化學相關學術論文數量名列前茅，體現了公司在提高庫化學方面的先進性和高質量，更為分子多樣性提供了基礎性支撐；第七，截至報告期末，成都先導2次榮獲美國化學會（AmericanChemicaSociety）下設的化學文摘社（ChemicaAbstractService，CAS）頒發(fā)的“CASREGISTRYINNOVATOR”證書，共計91個新穎化合物被賦予獨有的“CASRegistryNumber”。這是對成都先導所發(fā)表的學術文獻中的分子結構的新穎性以及合成方法的創(chuàng)造性的認可；第八，截至報告期末，公司在超過51類靶點類型、幾百個靶點篩選上積累了豐富的經驗，近三年的項目平均成功率（獲得功能性的分子）約78%；第九，不同的分子類型，如小分子化合物庫、大環(huán)化合物庫、共價化合物庫、蛋白降解化合物庫、分子片段化合物庫等在靶點篩選上的成功應用，拓展了分子類型和可成藥靶點的范圍。①DEL庫的建設——萬億級新分子實體庫DEL庫的具體合成過程主要通過極為高效的組合化學合成方法進行化學合成。在每一個化學反應之后，都會在分子上連接一段特定序列的DNA，用于記錄化學反應過程相關信息，在后期的篩選應用中，DNA可以被PCR擴增，高通量測序可以對信號進行快速準確的讀取。公司DEL庫小分子種類已突破1.2萬億，是全球目前已知的化合物最多、規(guī)模最大的實體小分子化合物庫。截至報告期末，成都先導的DEL庫已經不局限于單純的雜環(huán)化合物庫，公司已經將庫擴展到共價化合物庫、蛋白降解化合物庫、分子片段化合物庫等應用場景更為豐富的小分子化合物庫，為追蹤創(chuàng)新藥前沿研究的制藥企業(yè)和生物技術公司提供獨特的新分子實體。同時，公司通過系統(tǒng)化的庫分子設計，增加合成分子骨架的種類超過6,000種，基本涵蓋了所有當前已獲批上市的小分子藥物的核心骨架，以及臨床在研小分子項目的大多數優(yōu)勢骨架，合成砌塊接近40,000種；以及公司不斷開發(fā)新的適用于DEL庫的化學合成反應和途徑，新增了十余種DEL庫的化學反應方式，除自身建庫應用以外，成都先導在過去幾年中發(fā)表了近20篇DEL領域的原創(chuàng)科學論文，占整個DEL領域相關文獻近20%，推動DEL技術創(chuàng)新與發(fā)展。DNA編碼化合物庫的設計與合成的先進性還在于DEL庫的整體質量，即一方面注重分子多樣性、新穎性和成藥性，另一方面注重化學和分子生物學的合成質量?；瘜W與分子生物學的合成質量主要體現在化學反應的設計與控制、生物連接反應的效率以及嚴格的過程控制以保證DNA序列與化學結構的對應關系等，公司建立了標準化、規(guī)?；腄NA編碼化合物庫設計、合成與表征純化技術，使成都先導DNA編碼化合物庫分子的多樣性、類藥性和合成質量得到了保證并不斷提升。在此之外，成都先導對DNA編碼化合物庫技術在基于結構片段的藥物發(fā)現和基于已知活性化合物結構的修飾的應用進行了嘗試，旨在利用DNA編碼在規(guī)模、通量上的優(yōu)勢，提升這兩種傳統(tǒng)最常用的藥物發(fā)現方式的效率。②DEL篩選——多種難成藥靶點成功篩選出新穎結構的苗頭化合物DEL篩選技術是將數千億甚至上萬億的化合物和經驗證的生物靶點同時進行親和相互作用，對通過親和力結合在生物靶點的化合物的DNA標簽高通量測序與分析，從而識別親和化合物，再將相應的化合物進行不帶DNA標簽的合成，然后驗證和確認成為苗頭化合物一個過程。DEL篩選技術能夠以高效、價格低廉的方式，篩選巨大的化合物庫，產生苗頭化合物，以提供創(chuàng)新藥物的源頭。截至報告期末，公司已經篩選超過51類靶點類型、幾百個靶點，其中包含蛋白-蛋白相互作用、轉錄因子、磷酸酶、蛋白復合體、脂肪酶等傳統(tǒng)意義上難成藥靶點或具有挑戰(zhàn)性的靶點。報告期內篩選達到78%的篩選成功率（獲得功能性的分子的成功率），篩選項目的平均時間周期縮短至3個月以內，達成了20個項目的化合物知識產權（IP）轉讓。公司成立以來，累積完成了65個項目的化合物知識產權（IP）轉讓，超過600個化合物實體。根據學術期刊《ACSMedicinaChemistryLetters》（ToddJ.WisandAanH.Lipkus,ACSMed.Chem.Lett.2020,11,11,2114–2119）雜志對分子結構新穎度評估矩陣的定義標準，成都先導已經轉讓的化合物中，85%的分子骨架和形狀具有全新的分子骨架和分子形態(tài)，為創(chuàng)新小分子藥物研發(fā)提供了具有高價值可申請專利的化合物系列。截至報告期末，成都先導2次榮獲美國化學會（AmericanChemicaSociety）下設的化學文摘社（ChemicaAbstractService，CAS）頒發(fā)的“CASREGISTRYINNOVATOR”證書，共計91個新穎化合物被賦予獨有的“CASRegistryNumber”。這是對成都先導所發(fā)表的學術文獻中的分子結構的新穎性以及合成方法的創(chuàng)造性的認可。篩選出具成藥性的苗頭化合物并實現化合物知識產權的成功轉讓證明了公司DEL技術平臺的先進性，推動了全球小分子新藥研發(fā)的發(fā)展。（2）基于分子片段和三維結構信息的藥物設計FBDD/SBDD核心技術基于分子片段和三維結構信息的藥物設計（FBDD/SBDD）技術是當前小分子藥物發(fā)現領域的相對成熟及重要技術之一，目前由該技術發(fā)現的藥物已有多個成功上市及進入不同臨床階段。成都先導位于英國劍橋的全資子公司Vernais（R&D）是當前使用該技術第一梯隊的企業(yè)，已成功研發(fā)出多個藥物項目，并已進入臨床階段或對外實現轉讓。FBDD/SBDD通常是對幾千種結構多樣的、分子尺寸較小的分子片段庫進行親和力篩選，找到能夠與靶點蛋白活性位點相結合的分子片段，然后借助于結構生物學和藥物化學，通過片段連接、片段合并或片段生長等技術手段，得到活性較高的先導化合物。由于分子片段尺寸較小，分子片段個數有限，對于大部分蛋白靶點，FBDD都能較為快速的找到親和力較弱的分子片段或片段組合，SBDD則利用小分子片段與治療靶點形成的復合物的三維結構信息，對分子片段進行傳統(tǒng)藥物化學優(yōu)化，提升分子活性。FBDD/SBDD技術與DNA編碼化合物庫（DEL）技術存在很強的技術互補性，尤其在分子片段活性提升和先導化合物優(yōu)化方面。FBDD技術可以快速對靶點進行成藥性評價，并且有可能快速得到具有親和力的分子片段。DEL技術也可以用于擴展FBDD所需要用到的分子片段庫，大幅度提升其數量和多樣性，成都先導DEL技術用于賦能FBDD的成功案例與報告期發(fā)表在英國皇家化學會雜志RSCMedicinaChemistry。SBDD技術有利于DEL篩選產生的苗頭或先導化合物向臨床前候選物的快速轉化。通過結構生物學的方法，可以獲得DEL苗頭或先導化合物與其靶點怎樣結合的信息。該信息的有效使用有利于對苗頭或先導化合物活性及其它成藥性的優(yōu)化。Vernais（R&D）團隊在FBDD/SBDD領域深耕近20年，積累了深厚的技術、數據、信息、經驗和知識。這些與成都先導高效的DEL篩選平臺結合，有望建立一個更加高效完善的新藥發(fā)現與優(yōu)化的新型技術平臺。Vernais（R&D）在藥物研發(fā)項目上與其他生物制藥技術公司及學術合作伙伴達成了許多深度合作，包括Servier、Genentech、DaiichiSankyo、Lundbeck和AsahiKaseiPharma。與此同時，Vernais（R&D）還擁有一支近80人的研發(fā)團隊，專業(yè)方向覆蓋蛋白質工程、結構生物學、生物藥理學、細胞與生化分析與開發(fā)、藥物合成有機和分析化學、化學信息學和計算化學、藥物代謝和藥代動力學等。基于對DEL技術的不斷應用，公司拓展搭建了核酸新藥研發(fā)平臺（STO）。通過公司對DEL技術的不斷應用，在序列設計、核酸合成和修飾領域積累了大量的經驗，能夠設計、合成和優(yōu)化針對特定基因的干擾核酸序列和反義核酸序列滿足高活性和高選擇性的要求。公司由核酸藥物研發(fā)專家組成的核酸藥物研發(fā)平臺，涵蓋若干關鍵領域，包括生物信息學、核酸藥物化學、RNA生物學、分子與細胞生物學、轉化研究等。該平臺具備從治療靶點出發(fā)，發(fā)現和開發(fā)寡聚核酸臨床候選化合物的能力，可以為合作伙伴進行“一站式”的寡聚核酸藥物發(fā)現，現已經得到部分市場的認可；此外，該平臺可以提供高質量的定制化的寡聚核酸相關技術服務，包括快速平行合成與化學修飾，基因敲除活性測試、穩(wěn)定性測試、脫靶風險評估及核酸藥物體內分布及其他體內外生物功能評價等。另外，公司已經建立的成熟可靠的編碼/解碼系統(tǒng)和多樣性巨大的分子庫，為篩選和開發(fā)核酸藥物遞送系統(tǒng)配方和組織、細胞特異性配體提供了可能。公司正在基于已有基礎，開發(fā)擁有自主知識產權的核酸藥物遞送系統(tǒng)。DEL技術在蛋白降解領域具有特殊的應用優(yōu)勢。蛋白降解藥物的基本作用機制是利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來誘導特定蛋白的降解。E3泛素連接酶能夠為需要降解的蛋白加上泛素標簽，使其被蛋白酶體降解。相比于傳統(tǒng)小分子抑制劑，蛋白降解療法具有催化特性（即反復使用降解劑進行降解）、高選擇性、靶向不可成藥靶點等優(yōu)勢，蛋白降解劑可以通過E3泛素連接酶和靶標蛋白的蛋白-蛋白相互作用以實現蛋白降解劑的高選擇性，并且可以利用E3泛素連接酶的組織分布差異進一步提高蛋白降解劑的特異性和降低毒副作用。由于蛋白降解劑僅需要特異性地結合靶點蛋白，而DEL分子的延伸連接位點已知，故其篩選技術原理與蛋白降解劑完美結合，因此DEL技術在蛋白降解領域的應用方面有特殊優(yōu)勢，可以加速蛋白降解劑的發(fā)現與優(yōu)化。同時，DEL技術也是一種高效且相對價格低廉的開發(fā)新的E3泛素連接酶配體的方法。成都先導的蛋白降解平臺（如下圖）聚焦E3泛素連接酶和目標降解蛋白（POI）的表達與結構生物學研究、E3和POI配體的發(fā)現和驗證、蛋白降解劑的優(yōu)化，通過不斷增長的Linker優(yōu)化經驗（目前在庫的Linker超過200個）和體外、體內降解活性以及功能評價，結合藥代動力、藥效和初步毒理平臺，正在進行蛋白降解劑從靶點和全新配體發(fā)現到臨床候選化合物的整體研發(fā)和合作。成都先導的蛋白降解平臺的亮點在于通過DEL技術實現新穎E3泛素連接酶的開發(fā)。目前進入臨床研究或是臨床前研究的蛋白降解分子招募的E3連接酶主要是CRBN和VHL。人體內有600多種E3連接酶，其多數降解功能未知，為了探索并能夠提供新的降解分子，截至報告期末，成都先導已經完成了累計完成了超過50個新穎E3泛素連接酶的制備，部分E3泛素連接酶通過DEL篩選成功發(fā)現了活性小分子配體，并以自主開發(fā)或合作方式針對這些新穎E3泛素連接酶進行蛋白降解劑的開發(fā)。（5）藥物優(yōu)化平臺其他關鍵技術及研發(fā)能力在DEL、FBDD/SBDD、STO、TPD四大核心技術形成的藥物發(fā)現平臺基礎上，公司搭建了一站式從靶基因到新藥臨床試驗申請階段的藥物優(yōu)化體系，范圍覆蓋重組蛋白表達純化、結構生物學、計算科學/AI數據分析與分子設計、藥物化學、分析化學，生物化學和生物物理學、細胞生物學、體內藥理學、藥代動力學、藥學研究等多個技術環(huán)節(jié)，能夠針對多種生物機制和靶點類別進行新分子的發(fā)現和后續(xù)開發(fā)，直至推進到臨床前候選物階段甚至臨床試驗階段。2.報告期內獲得的研發(fā)成果（1）萬億級DEL新分子實體庫的優(yōu)化報告期內，公司通過加大研發(fā)投入和擴展商業(yè)合作，繼續(xù)加強其核心技術平臺-DNA編碼化合物庫的建設。首先，根據自身積累的海量合成數據、篩選數據與化合物活性數據，公司充分發(fā)揮已有的設計與合成優(yōu)勢，對萬億級庫不斷進行分子成藥屬性與化學合成質量的迭代與提升。截至報告期末，公司的DEL庫分子數量已超過1.2萬億。同時，公司通過系統(tǒng)化的庫分子設計，增加合成分子骨架的種類超過6,000種，基本涵蓋了所有當前已獲批上市的小分子藥物的核心骨架，以及臨床在研小分子項目的大多數優(yōu)勢骨架，合成砌塊接近40,000種。第二，公司緊跟藥物工業(yè)新分子的發(fā)展趨勢，不斷擴展新分子類型。在已有小分子化合物庫、大環(huán)化合物庫、共價化合物庫、蛋白降解化合物庫、分子片段化合物庫的基礎上，擴展了靶向RNA的分子庫等類型并且靶點篩選上的功應用，拓展了分子類型和可成藥靶點的范圍，為追蹤創(chuàng)新藥前沿研究的制藥企業(yè)和生物技術公司提供獨特的新分子實體。第三，公司實現了從給定活性分子結構出發(fā)，采用DEL技術實現了分子的定向優(yōu)化，以較短的時間設計、合成和探索了給定分子的鄰近化學空間，提升了分子的活性或成藥性屬性。第四，報告期內，第二次獲美國化學會（AmericanChemicaSociety）下設的化學文摘社（ChemicaAbstractService，CAS）頒發(fā)的“CASREGISTRYINNOVATOR”證書，截至報告期末，兩次共計91個新穎化合物被賦予獨有的“CASRegistryNumber”。這是對成都先導所發(fā)表的學術文獻中的分子結構的新穎性以及合成方法的創(chuàng)造性的認可。（2）多種難成藥靶點成功篩選出新穎結構的苗頭化合物公司不斷優(yōu)化篩選方法，擴展篩選應用，產生了較為明顯的工業(yè)成果。截至報告期末，成都先導已經篩選來自客戶立項的51類不同靶點類型，在幾百個靶點篩選上積累了豐富的經驗，并獲得項目綜合70%~80%的篩選成功率（獲得功能性的分子的成功率），篩選項目的平均時間周期縮短至3個月以內，達成了20個項目的化合物知識產權（IP）轉讓。公司成立以來，累積完成了65個項目的化合物知識產權（IP）轉讓，超過600個化合物實體。（3）DEL與FBDD/SBDD結合拓展新技術報告期內，成都先導與Vernais（R&D）團隊將DEL技術應用到Vernais的FBDD技術平臺，擴展了Vernais自有可供篩選的分子模塊數量，建立了分子片段總數超過4萬種的“分子模塊庫”，同時在《RSCMedicinaChemistry》上發(fā)表了一篇關于PACFragmentDEL的論文，這是一種通過引入光反應基團，可用于探索發(fā)現DEL結合分子片段結構的新穎技術，具備DEL技術的敏感性和分子片段特性。與傳統(tǒng)小分子片段篩選相比，它具有獨特的優(yōu)勢：①篩選蛋白用量少，非常適用于一些蛋白表征或純化困難的靶點；②篩選速度快。從化合物庫篩選到完成片段分析僅需2-3周的時間；③化學空間廣。PAC-FragmentDEL將片段連接到DNA上能夠將更多因溶解度問題不能應用于傳統(tǒng)篩選的片段分子引入至化合物庫中，提升可篩選的化學空間。（4）基于豐富的DEL技術經驗，拓展建立STO、TPD技術平臺STO方面，公司已擁有完整的核酸藥物研發(fā)平臺，包括生物信息學、核酸藥物化學、RNA生物學、分子與細胞生物學、轉化研究等。該平臺具備從治療靶點出發(fā)，發(fā)現和開發(fā)寡聚核酸臨床候選化合物的能力，可以為合作伙伴進行“一站式”的寡聚核酸藥物發(fā)現。另外，公司已經建立的成熟可靠的編碼/解碼系統(tǒng)和多樣性巨大的分子庫，為篩選和開發(fā)核酸藥物遞送系統(tǒng)配方和組織、細胞特異性配體提供了可能。公司正在基于已有基礎，開發(fā)擁有自主知識產權的核酸藥物遞送系統(tǒng)。TPD方面，成都先導已經完成了成都先導已經完成了累計完成了超過50個新穎E3泛素連接酶的制備，部分E3泛素連接酶通過DEL篩選成功發(fā)現了活性小分子配體，并以自主開發(fā)或合作方式針對這些新穎E3泛素連接酶進行蛋白降解劑的開發(fā)。（5）自主研發(fā)新藥管線逐步豐富截至報告期末，公司自主知識產權的主要新藥研發(fā)項目約有20項，部分項目的進度情況如下：①4個項目正在開展I期臨床，進展按研發(fā)計劃進行；②2個項目已完成臨床前候選化合物（PCC）提名，目前處于IND申報準備階段；③2個項目已完成在多個藥效模型的體內藥效模型驗證，項目已處于候選化合物（PCC）篩選階段；④1個項目處于先導化合物優(yōu)化階段，正在進行體內藥效評估；⑤還有10余個項目分別處于FIC的靶點驗證、苗頭化合物的篩選以及結構優(yōu)化階段。HG146（HDACI/IIb亞型選擇性小分子抑制劑）2018年4月和2021年4月分別獲批開展針對多發(fā)性骨髓瘤適應癥和晚期實體瘤或淋巴瘤適應癥的臨床研究許可。截至2022年12月31日，已先后入組13名受試者接受HG146研究藥物治療，現有臨床數據暫未提示重要安全風險，以及提交了2022年研發(fā)期間安全性更新報告，完成了第四個劑量組的入組和給藥。HG030是高選擇性的Trk/ROS1雙靶點抑制劑，NTRK/ROS1基因融合發(fā)生于多種腫瘤中，大于20%的NTRK基因融合患者在接受第一代Trk抑制劑后出現耐藥。相較于LOXO-101等一代Trk抑制劑，HG030對野生型和多種點突變型Trk激酶都表現出良好的抑制活。HG030與二代Trk抑制劑LOXO-195相比有更優(yōu)異的活性。HG030項目于2020年3月獲得NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）的臨床試驗許可，在2020年11月將中國大陸（不包括臺灣、香港、澳門）的全部權利（包括但不限于專利權、研發(fā)、生產、銷售）轉讓給白云山制藥總廠后，由白云山繼續(xù)開展臨床試驗相關工作，成都先導仍保留HG030產品中國大陸以外所有區(qū)域的全部權益。HG030項目于2022年1月22日獲得FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準開展臨床試驗。抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)是全球新藥研發(fā)的重點領域。近年來，基于免疫調控機制的創(chuàng)新藥如PD-1抗體等在腫瘤治療領域取得了顯著的治療進展，STING激動劑是一種新型腫瘤免疫療法。STING蛋白能夠誘導樹突狀細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞等釋放免疫因子，增加腫瘤中淋巴細胞浸潤，增強免疫細胞的抗原遞呈能力，并促進T細胞的激活殺傷腫瘤細胞。因此STING蛋白是連接固有免疫和適應性免疫的重要一環(huán)，通過激活免疫系統(tǒng)抑制腫瘤免疫逃逸。HG381是成都先導基于DNA編碼化合物庫技術及小分子新藥研發(fā)平臺自主研發(fā)的新分子實體，是公司第3個獲得臨床試驗許可的新藥項目。前期體外和體內的藥效試驗表明HG381在結腸癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等多個小鼠腫瘤模型中都表現出顯著療效，而且HG381能夠誘導機體產生腫瘤免疫記憶，抑制腫瘤再生。在臨床前藥物安全性評價實驗中，HG381展現良好的安全窗。同時，HG381有著作為單藥或者與免疫檢查點抑制劑聯用進行臨床應用的前景。STING激動劑開發(fā)領域先行的為瘤內給藥的一代核苷酸類似物，而一代藥物已在臨床上被證明由于其分子類型所帶來的療效局限性，非核苷酸類似物的二代STING激動劑有望突破這一限制，仍值得期待和探索，而二代激動劑開發(fā)的先行者GSK暫未披露其臨床進展，BMS暫停了其包括本項目在內的多個管線，基于此，成都先導將更謹慎地繼續(xù)探索本項目的臨床價值。截至2022年12月31日，已先后入組6名受試者接受HG381研究藥物治療，現有臨床數據暫未提示重要安全風險，并且提交了2022年研發(fā)期間安全性更新報告。同時，HG381新規(guī)格制劑臨床樣品制備順利進行，已完成2個規(guī)格臨床樣品的制備。（6）報告期內發(fā)表的原創(chuàng)文獻公司的業(yè)務是基于前沿的科學技術開發(fā)和應用，發(fā)表科學論文是讓其研究方法和結果獲得外部科學界獨立評價的有效手段，有助于公司與科學界的交流和人才吸引。1、統(tǒng)計口徑包含公司以及公司海外其他子公司獨立所擁有的發(fā)明專利數量，但不包含公司以及公司海外其他子公司與其他公司的共有發(fā)明專利數量。2、知識產權累計數量不包括曾經申請和獲得后因市場前景等綜合原因在本報告期內放棄的發(fā)明專利數量。3.研發(fā)投入情況表4.在研項目情況情況說明公司目前開展的研發(fā)項目基本分成兩類：①核心技術的創(chuàng)新升級及平臺建設；②內部自主研發(fā)的新藥項目。均屬于公司專有技術研發(fā)，系公司核心技術的創(chuàng)新升級和應用領域擴展，相關研發(fā)工作并非來自于客戶的定向委托，因此不對應至具體合約。核心技術的創(chuàng)新升級及藥物平臺建設包含了DEL技術（包括DEL庫的設計、合成和篩選及拓展應用）、基于分子片段和三維結構信息的藥物設計（FBDD/SBDD）技術、核酸新藥研發(fā)平臺相關技術（STO）、靶向蛋白降解平臺相關技術（TPD），以及藥物優(yōu)化平臺關鍵技術及研發(fā)能力與研究能力的研發(fā)和升級等，由于核心技術的創(chuàng)新升級及藥物發(fā)現與優(yōu)化平臺建設是公司持續(xù)的戰(zhàn)略，無法準確預計總投資規(guī)模。內部自主研發(fā)新藥項目包含目前已獲批進入臨床試驗階段的項目HG146（多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤適應癥）和HG381（多種晚期實體瘤適應癥），HG030由于已于報告期內將大陸權益轉讓，暫未列入在研項目中；其余在研的十余項臨床前項目由于開發(fā)仍具有不確定性，每年持續(xù)有早期項目的研發(fā)投入，無法準確預計總投資規(guī)模。HG146和HG381項目仍處于早期臨床階段，后續(xù)臨床開發(fā)仍具有一定的不確定性，且公司擁有自主知識產權的所有在研新藥項目，在研發(fā)的不同階段均可以靈活的合作模式對外轉讓（部分/全部權益），以獲得相應的里程碑費和部分/全部收益權。因此，以上投資規(guī)模的測算數據僅按照項目在公司不對外轉讓/授權的前提，且能順利進行后續(xù)開發(fā)，完成境內臨床開發(fā)至完成新藥申報階段的條件下做出的投資估算，與實際發(fā)生情況可能有較大差異。5.研發(fā)人員情況6.其他說明三、報告期內核心競爭力分析(一)核心競爭力分析（1）核心技術優(yōu)勢①DEL技術的開發(fā)與工業(yè)應用公司自創(chuàng)立始終致力于核心技術——DNA編碼化合物庫（DEL）技術的開發(fā)、應用和升級。DEL技術是早期藥物發(fā)現領域的創(chuàng)新性熱點方向之一。經過近十年的發(fā)展，公司極大地推動了DEL技術的發(fā)展與工業(yè)化應用，目前已成為DEL技術領域的領先者之一。目前，公司DNA編碼化合物庫小分子種類突破12,000億，是全球目前已知的最大的實體小分子化合物庫。公司的DNA編碼化合物庫具有較好的設計質量和合成質量，在設計上采用數千個不同類型的分子骨架結構作為母核，與數萬種試劑相組合，采用特殊的合成反應在DEL合成過程構建母核結構，能夠覆蓋已經成藥的小分子和已知生物活性分子所含有的大部分結構，并進行了深度擴展，使得小分子結構數量規(guī)模巨大。先導庫的分子在兼顧分子多樣性的同時，在設計上對分子屬性也進行了優(yōu)化，從而使“先導庫”分子具有較好的成藥性。公司經過多年的摸索，建立了核酸合成、DEL合成、分析和分離的全流程控制，在不斷優(yōu)化合成技術的同時，建立了一套完整的質量控制的流程和方法，確保DEL的合成質量。公司使用“先導庫”累積篩選上百個生物靶點，篩選結果又反過來可以對庫的設計和合成形成有力的支持和反饋，促使整個DEL設計和合成技術的提升。并且，成都先導在過去幾年中發(fā)表了數十篇DEL領域的原創(chuàng)科學論文，推動DEL技術創(chuàng)新與發(fā)展。截至報告期末，成都先導2次榮獲美國化學會（AmericanChemicaSociety）下設的化學文摘社（ChemicaAbstractService，CAS）頒發(fā)的“CASREGISTRYINNOVATOR”證書，共計91個新穎化合物被賦予獨有的“CASRegistryNumber”。這是對成都先導所發(fā)表的學術文獻中的分子結構的新穎性以及合成方法的創(chuàng)造性的認可。截至報告期末，公司已經篩選超過51類靶點類型、幾百個靶點，其中包含蛋白-蛋白相互作用、轉錄因子、磷酸酶、蛋白復合體、脂肪酶等傳統(tǒng)意義上難成藥靶點或具有挑戰(zhàn)性的靶點。報告期內篩選達到78%的篩選成功率（獲得功能性的分子的成功率），篩選項目的平均時間周期縮短至3個月以內，達成了20個項目的化合物知識產權（IP）轉讓。公司成立以來，累積完成了65個項目的化合物知識產權（IP）轉讓，超過600個化合物實體。根據學術期刊《ACSMedicinaChemistryLetters》（ToddJ.WisandAanH.Lipkus,ACSMed.Chem.Lett.2020,11,11,2114–2119）雜志對分子結構新穎度評估矩陣的定義標準，成都先導已經轉讓的化合物中，85%的分子骨架和形狀都是全新的，為創(chuàng)新小分子藥物研發(fā)提供了具有高價值可申請專利的化合物系列。篩選出具成藥性的苗頭化合物并實現化合物知識產權的成功轉讓證明了公司DEL技術平臺的先進性，推動了全球小分子新藥研發(fā)的發(fā)展。②FBDD/SBDD技術以及與DEL技術整合的優(yōu)勢FBDD/SBDD通常是對幾千種結構多樣的、分子尺寸較小的分子片段庫進行親和力篩選，找到能夠與靶點蛋白活性位點相結合的分子片段，然后借助于結構生物學和藥物化學，通過片段連接、片段合并或片段生長等技術手段，得到活性較高的先導化合物。由于分子片段尺寸較小，分子片段個數有限，對于大部分蛋白靶點，FBDD都能較為快速的找到親和力較弱的分子片段或片段組合，SBDD則利用小分子片段與治療靶點形成的復合物的三維結構信息，對分子片段進行傳統(tǒng)藥物化學優(yōu)化，提升分子活性。FBDD/SBDD技術與DNA編碼化合物庫（DEL）技術存在很強的技術互補性，尤其在分子片段活性提升和先導化合物優(yōu)化方面。FBDD技術可以快速對靶點進行成藥性評價，并且有可能快速得到具有親和力的分子片段。DEL技術也可以用于擴展FBDD所需要用到的分子片段庫，大幅度提升其數量和多樣性。SBDD技術有利于DEL篩選產生的苗頭或先導化合物向臨床前候選物的快速轉化。通過結構生物學的方法，可以獲得DEL苗頭或先導化合物與其靶點怎樣結合的信息。該信息的有效使用有利于對苗頭或先導化合物活性及其它成藥性的優(yōu)化。③核酸新藥研發(fā)平臺相關技術（STO）領域的優(yōu)勢公司在DNA編碼化合物（DEL）應用過程中，積累了在序列設計，核酸合成和修飾領域大量的經驗，能夠設計、合成和優(yōu)化針對特定基因的干擾核酸序列和反義核酸序列，滿足高活性和高選擇性的要求。在腫瘤和腫瘤免疫藥物開發(fā)領域，公司同樣積累了在分子水平，細胞水平和體內評價系統(tǒng)方面的經驗。通過拓展，公司現已經具備了開發(fā)核酸藥物臨床候選化合物的能力。截至報告期末，公司已擁有一支由核酸藥物研發(fā)專家組建的核酸藥物研發(fā)平臺，并涵蓋若干關鍵領域，包括生物信息學，核酸藥物化學，RNA生物學，分子與細胞生物學，轉化研究等。該核酸藥物研發(fā)平臺不僅能提供高質量的定制化的RNAi（RNA干擾）技術服務，還能提供高質量的siRNA或saRNA設計、siRNA與saRNA的快速平行合成與化學修飾，并進行基因敲除活性測試、穩(wěn)定性測試、脫靶風險評估及核酸藥物體內分布及其他體內外生物功能評價等。另外，公司已經建立的成熟可靠的編碼/解碼系統(tǒng)和多樣性巨大的分子庫，為篩選和開發(fā)核酸藥物遞送系統(tǒng)配方和組織、細胞特異性配體提供了可能。公司正在基于已有基礎，開發(fā)擁有自主知識產權的核酸藥物遞送系統(tǒng)。④靶向蛋白降解平臺相關技術（TPD）及與DEL技術整合的優(yōu)勢蛋白降解劑僅需要特異性地結合靶點蛋白，與DEL篩選的技術原料完美結合，并且DEL分子的延伸連接位點已知，因此在蛋白降解領域的應用方面有特殊優(yōu)勢。DEL技術也是一種高效、相對價格低廉的方法開發(fā)新的E3泛素連接酶配體，以提高降解活性和降低毒副作用。目前，嵌合體蛋白降解分子（PROTAC）開發(fā)的難點之一，在于找到能夠結合目標蛋白以及E3連接酶的小分子，而成都先導的DEL篩選技術加之多年的蛋白篩選經驗，為合適的配體分子提供可優(yōu)化的起點。除此之外，DEL分子中DNA標簽的連接，已經為下一步inker的連接探明位點。截至報告期末，成都先導已經完成了累計完成了超過50個新穎E3泛素連接酶的制備，部分E3泛素連接酶通過DEL篩選成功發(fā)現了活性小分子配體。（2）公司人才優(yōu)勢藥物發(fā)現研發(fā)服務由于專業(yè)門檻高，相關專業(yè)領域人才是公司提供研發(fā)服務水平的關鍵。公司聚焦早期小分子新藥研發(fā)，擁有實力雄厚的研發(fā)團隊，是DEL細分領域團隊規(guī)模最大的研發(fā)服務公司之一。截至報告期末，公司擁有研發(fā)人員427人，其中本科及以上學歷占比96.25%，包括85名博士、143名碩士，公司核心技術人員和骨干成員均來自知名制藥公司研發(fā)團隊，擁有數十年創(chuàng)新藥物研發(fā)及合作服務經驗。此外，公司創(chuàng)始人JINLI（李進）博士具有二十多年從事創(chuàng)新藥物開發(fā)及團隊管理的經驗，通過文獻研究及對制藥企業(yè)需求的深度理解掌握了DNA編碼化合物合成及篩選全過程技術，可高效解決藥物發(fā)現階段的關鍵性問題；首席科學官BarryA.Morgan教授擁有超過40年的藥物研發(fā)經驗，也是將DNA編碼化合物庫技術工業(yè)化的主要發(fā)明人之一，此外，公司的其它核心技術平臺及全資子公司Vernais聚集有多位專業(yè)能力強和經驗豐富的專業(yè)團隊。雄厚的人才實力保證了公司在面對大型研發(fā)服務公司時也能保持較強的競爭力。（3）藥物發(fā)現領域內先發(fā)性優(yōu)勢公司是國內乃至全亞洲最早規(guī)?；瘡氖翫EL技術研發(fā)的公司。藥物篩選是藥物研發(fā)過程中最早期的階段，近年來逐漸成為藥物發(fā)現的瓶頸，具有高技術壁壘和高附加值的特點，而DEL技術作為藥物篩選領域內最前沿的技術手段之一，探索和解決了藥物發(fā)現最為復雜和困難的部分——苗頭/先導化合物的發(fā)現，公司在DEL技術上的先發(fā)性優(yōu)勢也是得以切入藥物篩選這一領域至關重要的競爭手段。經過近十年的潛心研發(fā)與創(chuàng)新，公司在DEL技術領域內具有深厚的技術積淀，圍繞DNA編碼化合物的設計、合成和篩選技術已形成多項專利和軟件著作權。Vernais團隊在FBDD/SBDD領域深耕近20年，積累了諸多的技術、數據、知識和信息。這些與成都先導高效的DEL篩選平臺結合，建立了一個非常高效的新藥發(fā)現與優(yōu)化的新型平臺。截至報告期末，公司累計已取得73項發(fā)明專利授權，并有250余項境內外專利正在申請中。同時，公司在過去十年的工作中圍繞DEL技術領域進行了大量的研究和探索性工作，從而積累了大量的技術訣竅，是其它公司和科研單位無法在短期內通過閱讀文獻和自身研發(fā)而實現的。（4）靈活、透明的客戶合作模式相對于DEL技術領域內其他公司相對固定的業(yè)務合作模式，公司聚焦客戶的實際需求，對外提供多種形式的合作，包括各類新藥研發(fā)服務和各個階段的新藥在研項目權益轉讓，合作模式靈活；因此，公司與客戶通常合作周期長，合作形式也更加深入。此外，由于DEL技術本身屬于藥物篩選領域非常前沿和創(chuàng)新性的技術方法，相對于傳統(tǒng)的高通量篩選，商業(yè)化時間較短，尚未形成成熟的標準化體系。而公司面對的客戶多為全球領先的大型跨國藥企，在醫(yī)藥研發(fā)領域擁有多年技術積淀，研發(fā)實力雄厚，因此公司秉承公開透明、合作共享的態(tài)度，在與客戶建立合作關系后，對于實驗方案設計、實驗過程進展等在不涉及核心技術機密和客戶信息隔離的前提下均樂于與合作伙伴分享，不斷交流研發(fā)過程，使得客戶有更多的參與感和更好的服務體驗。（5）提供服務與自主創(chuàng)新相結合的商業(yè)模式不同于常規(guī)CRO類企業(yè)，由于公司擁有自主知識產權的DNA編碼化合物庫，具備藥物核心知識產權——藥物結構知識產權，公司針對高潛力、高價值的靶點，可選擇性的進行自主藥物篩選，并通過靈活的合作模式展開后續(xù)開發(fā)和共享藥物開發(fā)成果帶來的收益。相比傳統(tǒng)的新藥研發(fā)企業(yè)項目數量少、投資回報周期長、研發(fā)投入風險大等特點，公司可對外提供研發(fā)服務以及在不同階段轉讓藥物項目從而獲得相對持續(xù)和穩(wěn)定的經濟收入；另外，相對于技術服務型企業(yè)勞動密集程度高、服務附加值低、缺乏長期增值空間等特點，公司擁有的DEL庫內含海量具有潛在成藥可能性的藥物結構知識產權，在DEL及新藥相關技術、研發(fā)資金市場環(huán)境及監(jiān)管法規(guī)等條件滿足的情況下，可以自主進行多個創(chuàng)新藥物項目的研發(fā)，從而可能為公司持續(xù)輸出頗具潛力的創(chuàng)新藥項目，同時創(chuàng)造高收益的長期價值。(二)報告期內發(fā)生的導致公司核心競爭力受到嚴重影響的事件、影響分析及應對措施四、風險因素(一)尚未盈利的風險(二)業(yè)績大幅下滑或虧損的風險公司核心競爭力以及主營業(yè)務毛利率未發(fā)生重大不利變化，主要財務指標變化情況與行業(yè)趨勢一致。目前全球宏觀經濟尚未回暖，公司已對相關費用支出進行謹慎控制，但作為研發(fā)驅動型企業(yè)，在未來可能需要進一步就在研項目加大研發(fā)投入或開展新的有利于公司核心競爭力的研發(fā)投入，且人力成本上漲存在剛性特征，若公司在研項目的實際進展不及預期或市場出現不利于公司在研項目的情況，公司業(yè)績可能出現繼續(xù)下滑的風險。子公司Vernais(R&D)Limited整合進度不及預期，根據《會計監(jiān)管風險提示第8號—商譽減值》、《企業(yè)會計準則第8號—資產減值》及相關會計政策規(guī)定，基于謹慎性原則，公司對前期收購子公司Vernais產生的商譽計提了減值準備。若以后年度Vernais經營狀況仍不及預期，則會進一步對公司業(yè)績產生不利的影響。公司獲得的政府補助收入受多方面因素影響，不確定的風險較大。(三)核心競爭力風險1、新藥研發(fā)失敗的風險公司不同于常規(guī)CRO類企業(yè)，由于公司擁有自主知識產權的DNA編碼化合物庫，具備藥物核心知識產權，因此公司選擇了部分生物靶點進行自主篩選、新藥發(fā)現與后續(xù)臨床開發(fā)。雖然公司會在藥物開發(fā)到某一特定階段（通常為臨床前候選藥物、臨床候選藥物等）時將項目轉讓給合作伙伴（全部/部分權益），從而項目后續(xù)收益與風險同時轉移，但在藥物權屬轉讓之前公司相關項目仍存在新藥研發(fā)失敗的風險。特別由于公司開發(fā)的藥物項目多是針對新靶點/新機制的新分子實體，與改良型新藥、仿制藥等相比，有更高的研發(fā)失敗風險。2、藥物發(fā)現領域技術替代性和研發(fā)風險目前，早期藥物發(fā)現市場對于藥物發(fā)現有多種篩選方法，主要包括傳統(tǒng)的高通量篩選（HTS）、基于結構化的藥物篩選（SBDD），以及目前比較熱門的基于片段化結構的篩選（FBDD）和虛擬篩選等，DEL技術僅是其中一種，雖然在建庫和篩選的速度以及成本方面具有優(yōu)勢，但同樣也存在技術本身的局限性和不足，加之目前醫(yī)藥企業(yè)高額的研發(fā)投入促進了藥物發(fā)現領域的技術發(fā)展和創(chuàng)新速度，因此DEL技術存在被目前現有技術以及其他創(chuàng)新性藥物篩選方法所取代的風險。目前公司有兩個成熟的藥物發(fā)現技術（DEL、FBDD/SBDD）和其他新興核心技術（STO、TPD）在建設完善，但仍存在新興技術研發(fā)失敗和被其他新技術替代的風險。(四)經營風險1、核心技術人才流失及核心技術泄密風險公司自設立以來圍繞DEL技術進行了大量的研究和探索性工作，并逐漸形成了一支在早期小分子新藥研發(fā)領域擁有豐富經驗的研發(fā)團隊，積累了大量的技術訣竅。憑借雄厚的人才實力以及技術優(yōu)勢，公司在行業(yè)內保持了較強的競爭力。公司通過不斷完善人才培養(yǎng)制度及人才激勵機制、為員工提供更好的科研環(huán)境及發(fā)展空間，以維持核心技術人員團隊的穩(wěn)定性，并不斷吸引優(yōu)秀外部人才加盟；同時，公司通過制定嚴格的保密制度并實施其他約束措施，以防范核心技術泄密。但是，隨著醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)發(fā)展，行業(yè)內對于技術人才的競爭日趨激烈，公司仍面臨核心技術人才流失及其導致核心技術泄密的風險，可能對公司在行業(yè)內的競爭力及公司盈利能力造成不利影響。2、經營規(guī)模擴大帶來的管理風險報告期內，公司業(yè)務規(guī)模不斷擴大，通過收購英國公司Vernais，盡管在產品、技術和市場方面，Vernais與公司有充分的產業(yè)協(xié)同基礎，但由于區(qū)域文化、政治環(huán)境以及管理方式的差異，仍不排除收購完成后雙方在人事、制度和文化上難以實現高效的整合與協(xié)同發(fā)展，影響企業(yè)的運營和發(fā)展。上市后，公司的管理體系將更加嚴格，在公司治理、人才管理、財務管理、運營支持、資本運作等方面提出更高的要求，對公司管理層的管理能力提出新的挑戰(zhàn)。如果公司管理層的管理能力及風險意識不能適應公司快速發(fā)展和組織擴增的新環(huán)境，能給公司的經營活動帶來潛在的管理風險，導致公司管理效率下降，經營成本上升，甚至關鍵人員流失，進而削弱公司的市場競爭力。3、客戶相對集中、新市場開發(fā)不及預期的風險公司的客戶集中度相對較高，公司也在積極開拓國內市場，組建了聚焦國內醫(yī)藥市場的商務開發(fā)團隊。若未來因公司主要客戶經營狀況不佳或因公司無法及時滿足客戶需求等原因，導致公司主要客戶對公司產品的需求量降低，同時國內市場客戶開發(fā)不及預期，則可能對公司的業(yè)務經營、財務狀況產生不利影響，進而導致公司利潤下滑。(五)財務風險1、匯率風險公司來自于海外的收入占比較高，主要以美元、英鎊作為結算貨幣，若公司記賬貨幣人民幣與結算貨幣之間的匯率出現不利于公司的大幅變動導致的匯兌損失，將會對公司的經營業(yè)績產生不利影響。2、應收賬款風險隨著公司收入的增加，應收賬款余額也相應增加。目前公司應收賬款賬齡主要在1年以內，主要客戶信用度較好，發(fā)生壞賬的風險較小，且公司已按照審慎的原則計提了壞賬準備，但若未來市場環(huán)境或主要客戶信用狀況發(fā)生不利變化，公司應收賬款將面臨不能按期回收或無法回收的風險。3、稅收政策優(yōu)惠公司目前享受了多項稅收優(yōu)惠，如國家相關稅收優(yōu)惠政策發(fā)生重大變化，公司的整體稅負成本或將發(fā)生變化，進而對公司的未來經營業(yè)績產生不利的影響。(六)行業(yè)風險1、市場競爭風險近年來，由于醫(yī)藥產業(yè)政策鼓勵創(chuàng)新藥及醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入，國內制藥企業(yè)的研發(fā)能力和外包服務CRO公司的規(guī)模得以快速發(fā)展，以及形成了一些規(guī)模尚小但具有特色型技術的生物技術公司，而這些公司在布局早期藥物篩選階段業(yè)務后，也紛紛開始嘗試進入DNA編碼化合物庫技術領域。此外，近幾年由于跨國藥企紛紛布局DEL技術并加大了投入力度，原本在DEL技術領域內的國外競爭對手在DEL庫規(guī)模、合作數量等方面均有了一定程度的發(fā)展，因此公司將同時面對來自國際老牌競爭對手和國內企業(yè)的技術介入帶來的競爭。2、對醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入依賴性風險公司新藥研發(fā)服務的業(yè)務主要通過對外提供服務獲取收入，公司客戶主要為跨國藥企、國際生物技術公司及國內創(chuàng)新性制藥企業(yè)，因此上述客戶群體對于研發(fā)的整體投入力度對公司收入影響較大，如果未來行業(yè)內整體研發(fā)投入力度下降，或對于早期藥物發(fā)現階段的研發(fā)投入降低，將對公司業(yè)務發(fā)展及收入造成不利影響。(七)宏觀環(huán)境風險公司主營業(yè)務之一為藥物早期發(fā)現研發(fā)服務，公司主要客戶類型包括：全球跨國制藥企業(yè)、國際知名生物技術公司、國內大型醫(yī)藥企業(yè)等。若中美之間貿易和技術摩擦繼續(xù)加劇，貿易和技術政策發(fā)生重大不利的變化，公司主營業(yè)務開展或將受到不利影響。(八)存托憑證相關風險(九)其他重大風險五、報告期內主要經營情況報告期內，公司實現營業(yè)收入32,965.00萬元，同比增長5.98%；實現歸屬于母公司所有者的凈利潤2,526.60萬元，同比降低60.14%；實現歸屬于母公司所有者的扣除非經常性損益的凈利潤1,249.79萬元，同比降低46.36%；經營活動產生的現金流量凈額5,273.71萬元，同比增長21.25%。具體分析詳見下文。
六、公司關于公司未來發(fā)展的討論與分析(一)行業(yè)格局和趨勢（1）全球藥物市場規(guī)模及成長性世界人口總量的增長、社會老齡化程度的提高、人們保健意識的增強以及疾病譜的改變，使得人類對生命健康事業(yè)愈發(fā)重視。同時，全球城市化進程的加快，各國醫(yī)療保障體制的不斷完善等因素推動了全球醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，進而帶動了全球藥品市場的發(fā)展。根據相關機構統(tǒng)計，2022年醫(yī)藥市場規(guī)模約為1.48萬億美元，預計至2025年，醫(yī)藥市場規(guī)模將達1.8萬億美元。（2）成熟市場增長緩慢，新興市場快速擴張根據相關行研機構數據，以北美、歐洲和日本為主的成熟市場藥品規(guī)模增長速度放緩，占全球市場的份額下降，北美仍以超過40%的市場份額穩(wěn)居全球第一的寶座，其2017-2022年的五年復合增長率約為2%-5%，由于2018年，FDA的優(yōu)先審批政策將逐漸見效，市場將穩(wěn)固回升。新興市場則呈現完全不同的繁榮景象，引領全球的增長。根據相關機構預計，中國醫(yī)藥市場未來五年復合增長率將達到6%-9%，雖然相比過去幾年有所放緩，但增長仍十分可觀；而印度發(fā)展最為迅猛，未來五年復合增長率預計將達到9%-12%，新興市場國家的排名預計將逐步趕上歐美市場。（3）中國醫(yī)藥市場發(fā)展趨勢①藥品審批門檻進一步提高根據國家各項新藥審批政策來看，提高仿制藥審批標準、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批、實行同品種集中審評、嚴格審查藥品的安全性和有效性、加快臨床急需等藥品的審批、嚴懲臨床試驗數據造假行為等十條政策加大了對藥品企業(yè)的新藥審評難度。仿制藥按原研藥質量和療效一致的原則受理和審評審批，對已經受理的仿制藥注冊申請，實行分類處理，這些政策將大幅提高藥品申報門檻，提高了對產品療效的要求，產業(yè)規(guī)模將繼續(xù)保持較快的增長勢頭。②研發(fā)投入增加促進產業(yè)升級中國醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)起步較晚，發(fā)展初期技術能力不足，研發(fā)投入較少，但近年來取得了較快發(fā)展，具有較大提升空間。隨著中國藥企研發(fā)實力的提升和政府對藥品審評制度的改革，MAH制度的推行以及醫(yī)保用藥目錄對創(chuàng)新藥實行動態(tài)調整等一系列有利于研發(fā)環(huán)境政策的實施，國內醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入會持續(xù)增加，創(chuàng)新藥物在藥品市場中的占比也會逐步提高，為企業(yè)帶來更多的利潤，形成“研發(fā)—生產—銷售”相互促進的良性循環(huán)，推動醫(yī)藥產業(yè)的轉型升級。(二)公司發(fā)展戰(zhàn)略成都先導聚焦小分子及核酸新藥的發(fā)現與優(yōu)化，依托DEL技術（包括DEL庫的設計、合成和篩選及拓展應用）、基于分子片段和三維結構信息的藥物設計（FBDD/SBDD）技術、核酸新藥研發(fā)平臺相關技術（STO）、靶向蛋白降解平臺相關技術（TPD）四大核心技術平臺及公司其他關鍵新藥研發(fā)能力（藥化、計算科學、生物評價、藥學研究等），打造新藥發(fā)現與優(yōu)化的國際領先的研發(fā)體系，通過新藥研發(fā)服務、不同階段在研項目轉讓及遠期的藥物上市等多元化的合作形式，為醫(yī)藥工業(yè)輸出不同階段的新分子實體，以最終為全球未滿足的臨床需求提供創(chuàng)新藥治療方案，致力于成為全球一流的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)，貢獻于更好的人類生命健康。公司將以研發(fā)和創(chuàng)新為驅動、以業(yè)務鏈條為支撐、以新藥上市為目標，繼續(xù)鞏固在新藥發(fā)現與創(chuàng)制領域的優(yōu)勢地位。公司將完善技術發(fā)展，延伸業(yè)務優(yōu)勢，加快新藥項目轉化，成為植根中國、放眼全球的創(chuàng)新藥物“種子庫”和新藥創(chuàng)制“新引擎”。(三)經營計劃公司發(fā)展規(guī)劃與目標1、核心技術升級公司擁有的核心技術主要包括：DEL技術（包括DEL庫的設計、合成和篩選及拓展應用）、基于分子片段和三維結構信息的藥物設計（FBDD/SBDD）技術，同時兼具藥物優(yōu)化平臺關鍵技術、核酸新藥研發(fā)平臺相關技術（STO）、靶向蛋白降解平臺相關技術（TPD），以及藥物優(yōu)化平臺關鍵技術及研發(fā)能力等。為保持行業(yè)領先優(yōu)勢，公司將繼續(xù)加大技術開發(fā)和自主創(chuàng)新的能力，對核心技術進行持續(xù)優(yōu)化和升級，具體體現在以下方面：（1）針對DEL技術：①不斷豐富公司建庫所需要的試驗試劑的種類，以增加庫分子的多樣性；②根據歷史篩選結果的分析，不斷總結和優(yōu)化具有高成功率或低成功率的化合物庫，以進行化合物庫的更新與換代，提高化合物庫的篩選成功率；③將DEL技術朝著更加標準化、工業(yè)化方向推進，積極推動和參與相關行業(yè)技術規(guī)范、標準的制定行動，從而推動該項技術在藥物發(fā)現領域的大規(guī)模應用；④在繼續(xù)擴充公司DEL庫小分子數量的同時，進一步擴展DEL庫的分子類型，使得DEL庫中分子結構更加多樣化、更具新穎性，從而提高篩選的成功率；⑤將DEL技術朝著更加標準化、工業(yè)化方向推進，發(fā)揮行業(yè)領導作用，發(fā)布首份DEL白皮書，從而推動該項技術在藥物發(fā)現領域的大規(guī)模應用；⑥進一步拓展DEL技術可適用的靶點和其他篩選條件范圍；⑦積極探索挖掘公司過去10年積累起來的相對獨特而且規(guī)模較大的DEL篩選和修改數據，結合深度學習等AI技術開發(fā)下一代探索化合物空間的方法，加快更高質量新藥分子的發(fā)現及優(yōu)化。（2）針對FBDD/SBDD技術，加快與DEL技術的融合與協(xié)同：①通過DEL技術突破FBDD技術中效率的限制，將FBDD技術可用于藥物發(fā)現的分子模塊數篩選增加至數萬級；②銜接SBDD技術與DEL技術，將DEL技術篩選發(fā)現的苗頭化合物（Hits）更快速可靠地進行優(yōu)化至先導化合物(Leadcompounds)。（3）在核酸藥物技術（STO）方面，成都先導已經搭建起了由核酸藥物研發(fā)專家組成的核酸藥物研發(fā)平臺，并涵蓋若干關鍵領域，包括生物信息學、核酸藥物化學、RNA生物學、分子與細胞生物學、轉化研究等。后續(xù)結合公司計算科學團隊著重在小核酸序列設計方面布局，希望通過高質量的核酸序列設計加速小核酸藥物的早期研發(fā)進程等其他相關核心技術的開發(fā)。按計劃完成先東制藥的小核酸生產基地建設及投產使用。實現公司在該領域的技術與業(yè)務布局。（4）在靶向蛋白降解（TPD）領域，成都先導已經具有靶向降解藥物的完整研發(fā)能力，進一步優(yōu)化提升在生物靶點提名、蛋白質工程/表達純化、復合物的分子發(fā)現和優(yōu)化以及后續(xù)的生物學評價體系等，圍繞利用新穎E3連接酶配體分子布局差異化的蛋白降解項目。并利用公司計算科學團隊AI技術加速三元復合物優(yōu)化過程方面布局，提升團隊在蛋白降解早期研發(fā)階段的競爭力。2、主營業(yè)務規(guī)劃公司將繼續(xù)完善藥物發(fā)現和優(yōu)化平臺上其他能力的建設，在已經建立的四大核心技術平臺基礎之上，特別聚焦把自動化，數字化及智能化的思維，技術和系統(tǒng)更好地應用與高效先導化合物優(yōu)化平臺建設，實現高質量高效可持續(xù)的系列臨床前新藥研究服務，創(chuàng)新藥項目產出的一體化、全流程服務平臺，拓寬技術服務的范圍。新藥在研項目臨床階段的推進是公司主要戰(zhàn)略之一。公司將構建高標準的新藥研發(fā)平臺，增強新藥研發(fā)實力。未來隨著公司藥物發(fā)現與優(yōu)化平臺的完善，公司將產生更多的新藥項目并推進至臨床階段，同時加速部分新藥管線的對外轉讓，產生更多的收入，從而促進公司將更多新藥項目推進至臨床階段后期并實現轉化。3、人力資源規(guī)劃藥物發(fā)現與優(yōu)化是現代藥物化學、有機化學、分子生物學，細胞生物學，計算科學等的交叉前沿領域，是高素質科研技術人才密集型產業(yè)。領域內經驗豐富的研發(fā)、技術及管理人員屬于稀缺性人力資源。人才是公司發(fā)展的核心資源，未來公司將進一步健全人力資源管理體系，搭建完善的培訓、薪酬、績效以及激勵機制，同時加大人力資源的開發(fā)和配置力度，完善人才培養(yǎng)和引進機制，吸引國內外高素質科研人才，打造一支專業(yè)、高效、誠信的業(yè)務團隊，最大限度發(fā)揮人力資源的潛力，為公司可持續(xù)發(fā)展提供人力資源保障。4、市場拓展規(guī)劃公司將繼續(xù)加大對市場開拓資源的投放力度，同時依據境內外不同市場的客戶習慣，強化營銷服務網絡的建設，以此保障主營業(yè)務收入的穩(wěn)步提升。通過收購Vernalis，公司在歐洲最活躍的生物醫(yī)藥區(qū)域建立分支，該分支既是研發(fā)實體，同時也是國際交流與合作的歐洲商務中心，配合公司在美國的海外營銷網點，深耕公司海外業(yè)務市場，推動公司業(yè)務的持續(xù)增長。如本節(jié)第六點“（一）、行業(yè)格局和趨勢”部分分析，隨著國內藥物市場的發(fā)展，新藥研發(fā)的投入和內在需求正疾速增長，公司正積極組建國內商務開發(fā)團隊，并推出定制化服務和產品，如覆蓋靶點立項至IND的一站式新藥開發(fā)與轉讓、基于DEL技術的Fast-follow藥物發(fā)現等。隨著公司業(yè)務規(guī)模的不斷擴大，公司將逐漸增加更多的國內外營銷網點，提高公司營銷服務的深度和廣度，最終形成覆蓋全球主要市場的營銷服務網絡架構，為公司持續(xù)快速發(fā)展奠定基礎。5、外延并購與對外投資規(guī)劃未來公司將保持對國內外行業(yè)相關先進技術的密切關注，在條件成熟時投資或收購行業(yè)相關領域的技術創(chuàng)新型公司，通過資金、人才、資源的投入進行孵化、培育，以進一步充實公司的研發(fā)實力，豐富公司的業(yè)務鏈條；同時使公司技術水平始終處于行業(yè)領先地位，致力于成為植根中國、放眼全球的創(chuàng)新藥物“種子庫”和新藥創(chuàng)制“新引擎”。
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